Kimyasal Enjeksiyon Paketleme Sistemi Sızdırmazlık Araştırma Teknolojisi Kılavuzu

I. Genel Bakış
Bir paketleme sistemi, ilaçla doğrudan temas eden paketleme bileşenleri ve ikincil paketleme bileşenleri de dahil olmak üzere, bir farmasötik ürünü içeren ve koruyan tüm paketleme bileşenlerinin toplamıdır. Bu teknik kılavuz, esas olarak kimyasal enjeksiyonun paketleme sistemi için geçerlidir. Enjekte edilebilirler için paketleme sistemi, mikrobiyal istilayı önlerken ürün içeriğinin bütünlüğünü koruyabilmelidir.

Konteyner-kapanış bütünlüğü olarak da bilinen paket bütünlüğü, paketleme sisteminin içerik kaybını, mikrobiyal istilayı ve gazların (oksijen, hava, su buharı vb.) veya diğer maddelerin girişini önleme yeteneğini ifade eder. ilacın güvenlik ve kalite gereksinimlerini karşılamaya devam etmesi.paket bütünlük testiveya konteyner-kapanış bütünlük testi, CCIT, herhangi bir yırtılmayı veya dikişi tespit eden ve bazıları sızıntının boyutunu ve/veya yerini belirleyebilen bir paket sızıntı testidir (fizikokimyasal veya mikrobiyolojik test yöntemleri dahil).

Bu teknik kılavuz, bu aşamada kimyasal enjekte edilebilir maddelerin araştırılmasını ve değerlendirilmesini kolaylaştırmak amacıyla, enjekte edilebilir ambalaj sistemleri için sızdırmazlık muayene yöntemlerinin seçimine ve doğrulanmasına odaklanarak, ilgili yerel ve uluslararası teknik yönergelere ve standartlara atıfta bulunularak hazırlanmıştır.
Bu teknik kılavuzun taslağı, konuyla ilgili mevcut bilgilere dayanmaktadır ve ilgili yönetmeliklerin sürekli iyileştirilmesi ve ilaç araştırmalarının teknik gereksinimlerinin iyileştirilmesi ile revize edilecek ve iyileştirilecektir.
II. Genel Değerlendirmeler
Enjeksiyonlu paketleme sistemlerindeki ana sızıntı türleri şunları içerir: 1) mikrobiyal izinsiz giriş; 2) ilaç kaçışı veya harici sıvı/katı girişi; ve 3) üst boşluk hacmi içeriğindeki değişiklik, örneğin üst boşluk soy gaz kaybı, vakum bozulması ve/veya harici gaz girişi.
Enjeksiyonlu paketleme sisteminin sızdırmazlık kalitesi gereksinimleri şu şekilde ayrılabilir: 1) üst boşluk hacmini korumadan steriliteyi ve ürün bileşeni içeriğini koruma ihtiyacı; 2) steriliteyi, ürün bileşeni içeriğini ve üst boşluk hacmini koruma ihtiyacı; 3) Çok dozlu ambalajın sterilitesini koruma gerekliliği, yani ambalaj açıldıktan sonra, kullanım sırasında ilaçların mikrobiyal istilasını ve sızmasını önlemek için. Enjeksiyon paketleme sisteminin sızdırmazlığı ile ilgili araştırma, ürün özelliklerine göre yapılmalıdır.
Enjekte edilebilir paketleme sistemi sızdırmazlığı gereksinimleri karşılar, bu da genellikle paketleme sisteminin mikrobiyal zorluk testini geçtiği veya geçebileceği anlamına gelir. Geniş anlamda, ilaç ürününün kalitesini etkileyecek hiçbir sızıntı olmadığı anlamına gelir. Bilimsel çalışmalara ve risk değerlendirmesine dayalı olarak, ambalaj bileşimi ve montajı, ürün içerikleri ve ürünün kullanım ömrü boyunca maruz kalabileceği ortam dikkate alınarak izin verilen maksimum sızıntı limitleri belirlenmelidir. Sızıntısı izin verilen maksimum sınırını (İzin verilen maksimum sızıntı limiti, MALL) aşmıyorsa, bir paketleme sisteminin iyi kapatılmış olduğu kabul edilir.

Paketleme sistemi sızdırmazlığıaraştırma, ürün geliştirme aşamasında başlar ve ürün yaşam döngüsü boyunca devam eder. (1) ürün geliştirmenin erken aşamasında, paketleme bileşeni sistem kaynakları, fiziksel göstergeler, bileşen boyutu, eşleştirme vb. dahil olmak üzere paketleme mühürleme sistemi tasarım seçimi ve kalite kontrolü olmalıdır; (2) ürün süreci geliştirme, araştırma ve kontrolün mühürlenebilirliği ile ilgili temel süreç adımlarına ve anahtar süreç parametrelerine dikkat edin; (3) sızdırmazlık muayene yöntemlerinin geliştirilmesi ve doğrulanması, yöntem seçimine ve duyarlılığına dikkat edin, yöntemin olması gerekir (4) erken ve geç zamandaki diğer noktaların kararlılığı, paketleme sistemi sızdırmazlık testi olarak kullanılabilir. aseptik muayeneye alternatif; (5) ticari üretimde paketleme sistemi sızdırmazlık denetimi ve kontrol önlemlerinin oluşturulması, ambalaj sızdırmazlığına zarar veren operasyonel sapmaların tespiti ve önlenmesi için yararlı olan sızıntı ve sızdırmazlık testi verilerinin toplanmasına ve birikmesine dikkat edin; (6) ilaca yönelik pazarlama sonrası değişiklikler ambalaj sızdırmazlığını etkileyebilir (6) ilaca yönelik pazarlama sonrası değişiklikler ambalaj mührünü etkileyebilir, ambalaj sisteminin sızdırmazlığının yeniden değerlendirilmesini ve yeniden doğrulanmasını dikkate almalıdır.

Ⅲ. paketleme sistemi sızdırmazlık araştırması doğrulaması ve yaşam döngüsü yönetimi
1, ambalaj sızdırmazlık sisteminin tasarım seçimi
Ürün ambalajının tasarım seçimi, ürün içeriği, üretim süreci, stabilite gereksinimleri, depolama ve dağıtım ortamı dikkate alınarak, enjekte edilebilir ürünün kalite gereksinimlerine (ürünün sterilitesi ve üst boşluğun bakımı gibi) dayanmalıdır, ve ürünün son kullanımı. Paketleme formunu belirleyin, paketleme bileşenlerini seçin ve fiziksel göstergeler, bileşen boyutları ve sapmaları, eşleşen gereksinimler vb. için sıkı kontrol standartları oluşturun.
2, Ürün süreci geliştirme ve doğrulama
Ürün süreci geliştirme aşamasının, kilit adımlar, süreç koşulları, üretim hatları ve bu paketleme sisteminin tarihsel deneyimi gibi ambalajın sızdırmazlığını etkileyen kilit faktörlere odaklanması gerekir.
Enjeksiyon paketleme sisteminin sızdırmazlığı doğrulanmalıdır. En katı koşullar altında mühür bütünlüğünün kanıtını sağlamak için, genellikle sürecin en kötü koşullarını simüle etmek için doğrulama örnekleri üretilir. Test numuneleri, simüle edilmiş en kötü durum proses koşulları altında üretilen numuneleri içermeli ve ayrıca ürün depolama, nakliye, kullanım vb.'nin paketleme sisteminin sızdırmazlığı üzerindeki etkisini de dikkate almalıdır. Ambalaj geliştirme ve müteakip doğrulamanın amacı, belirtilen çalışma parametreleri altında, güvenilir kalitede sürekli üretim, ürünün gereksinimlerini karşılamak için ambalajın güvenilir proseslerin kullanılmasını sağlamaktır.
3, ambalaj sızdırmazlık muayene yöntemlerinin seçimi
Ambalaj mühürleme muayenesi, riske dayalı olarak, muayene yönteminin hassasiyeti ve uygulanabilirliği ile birlikte ambalaj tipini, beklenen kontrol gerekliliklerini, ilacın kendisinin özelliklerini, üretim sürecini ve ilaç yaşam döngüsünün farklı aşamalarını dikkate almalıdır. değerlendirme, uygun sızdırmazlık muayene yöntemlerinin seçimi.
Sızdırmazlık muayene yöntemleri iki kategoriye ayrılır: deterministik yöntemler ve olasılıksal yöntemler.

Aşağıdaki tablo, referans için ortak sızdırmazlık muayene yöntemlerini listeler.

a İlgili yerel ve uluslararası kılavuzlara referans, gaz kaçağı oranı ve karşılık gelen sızıntı açıklığı boyutu verilerini verir, yazışma mutlak değil, teorik olarak kabaca eşdeğerdir. Spesifik değerler ürün ambalajına, test aletlerine, test yöntemi parametrelerine ve test numunesinin hazırlanmasına göre değişiklik gösterecektir.

Gaz sızıntı oranı ve sızıntı açıklığı boyutu arasındaki ilişki

Sızdırmazlık muayene yöntemleri, tercihen, ürün deterministik yönteminin izin verilen maksimum sızıntı sınırını, yöntemin hassasiyetini vb. doğrulamak için tespit edebilir. Yöntemin duyarlılığı, ürünün izin verilen maksimum sızıntı sınırı seviyesine ulaşamıyorsa veya ürünün izin verilen maksimum sızıntı sınırı net değilse, en az iki yöntemin (biri mikrobiyal mücadele için önerilir) kullanılması önerilir. yöntemi) mühürlenebilirlik çalışması için kullanılmalı ve iki yöntemin duyarlılığının karşılaştırmalı bir çalışması yapılmalıdır. Mikrobiyal mücadele yöntemi, mikroorganizma tipine, bakteri solüsyonunun konsantrasyonuna, besiyerinin tipine ve maruz kalma süresine dikkat edilerek oluşturulmalıdır.

4, Paket mühürlenebilirlik muayene yöntemi doğrulama

Sızdırmazlık muayene yöntemleri, uygun metodolojik doğrulama gerektirir. Yöntem duyarlılığının incelenmesine odaklanın, duyarlılık, yöntemin minimum sızıntı oranını veya sızıntı boyutunu güvenilir bir şekilde tespit edebileceğini ifade eder, amaç mikrobiyal istila veya diğer sızıntı riskleri ile sızıntı gözenek tipi/boyutu arasındaki ilişkiyi bulmak ve böylece açıklığa kavuşturmaktır. algılama yönteminin algılama yeteneği. Yöntem hassasiyeti, sızıntı kusurları olan ve olmayan paketlerin tekrar tekrar test edilmesiyle onaylanır.
Yöntem validasyonu, negatif ve pozitif kontrol örneklerinin oluşturulmasını gerektirir. Negatif kontroller, bilinen sızıntı gözenekleri olmayan ambalaj kaplarıdır, pozitif kontroller ise lazer perforasyon, mikrotübül/kılcal delme vb. ile oluşturulan sızıntı gözenekleri olduğu bilinen ambalaj kaplarıdır. Olasılıksal algılama yöntemleri (mikrobik zorlama yöntemi, renkli su yöntemi vb. gibi) doğrulama , farklı gözenek boyutlarına sahip çoklu pozitif kontrol numunelerinin kullanılması, tespit olasılığı ile sızıntı gözenek boyutu arasındaki ilişkiyi netleştirmek için özellikle önemlidir. Negatif ve pozitif kontroller, normal olarak işlem görmüş bileşenler kullanılarak test edilecek ürüne özgü bir şekilde birleştirilebilir.
Doğrulama için kullanılan ambalaj numunelerinin partileri ve miktarları, öncelikle ambalajlı ürünün karmaşıklığına, ürünün kalite gereksinimlerine ve üreticinin önceki deneyimine dayanır ve risk değerlendirmesinin sonuçlarına dayalı olarak geliştirilir.
5. Stabilite çalışmaları için sızdırmazlık gereksinimleri
Enjekte edilebilir maddeler için stabilite çalışmasının başında ve sonunda sterilite kontrolleri yapılır ve diğer zamanlarda bunun yerine paketleme sistemi mühürlenebilirlik kontrolleri kullanılabilir. Kullanılan sızdırmazlık muayene yöntemi, metodolojik olarak doğrulanmalıdır.

6,Sızdırmazlık denetimiönerilen üretim aşamasında
Test yöntemini doğrulamak için önerilen sızdırmazlık muayenesi üretim aşaması kullanılmalıdır.
Paketleme sistemlerinin sızdırmazlığının sağlanması, yalnızca çevrimiçi performans testine veya nihai ürün denetimine güvenmek yerine, esas olarak iyi ürün tasarımına (ambalaj seçimi) ve ürün üretim sürecinin kontrolüne bağlıdır, çünkü tüm paketleme sistemi sızdırmazlık kusurları kolayca tespit edilemez.
Risk değerlendirmesinin yanı sıra ürün geliştirme, doğrulama ve üretim aşamalarında toplanan ambalaj mühürlenebilirlik verilerine dayanarak, ticari üretim mühürlenebilirlik kontrolleri yapılır. Eriterek kapatılmış ürünler (cam veya plastik ampuller gibi) yüzde 100 kapatılabilirlik açısından test edilmelidir ve diğer ambalaj kaplarının kapatılabilirliği, çalıştırma prosedürlerine göre örneklenmelidir. Büyük kapasiteli yumuşak poşet ambalajı gibi yüksek riskli ürünler için, önerilen ambalaj malzemelerinin ve üretim proseslerinin uygulanabilirliğini teyit etmek için mühürlenebilirlik denetiminin proses validasyonuna belirli miktarda numune eklenmesi tavsiye edilir; ticari üretimde numune sayısını ve sıklığını artırmak için numune alma planlarının bilimsel olarak geliştirilmesi; ve yüzde 100 sızdırmazlık denetimi için koşullar.
7, ilaç çalışmasında pazarlama sonrası değişiklikler
Ambalaj tasarımı, ambalaj malzemeleri ve/veya üretim süreci koşulları ve diğer değişikliklerin ambalaj mührünü etkileyebileceği durumlarda, mührün yeniden değerlendirilmesi ve yeniden onaylanması için ürün ambalaj sistemi dikkate alınmalıdır.
IV. Aksesuarlar
İzin verilen maksimum sızıntı sınırı
İzin verilen maksimum sızıntı limiti, MALL, ürünün izin verilen maksimum sızıntı oranı veya sızıntı boyutudur, yani bu sızıntı oranı veya sızıntı boyutu altında, ürünün güvenliğini ve kalitesini etkileyen herhangi bir sızıntı riski yoktur, bu da şunları sağlayabilir: ürün, raf ömrü ve kullanım süresince ilgili fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik kalite gereksinimlerini karşılar.

Bir paketleme sistemi için izin verilen maksimum sızıntı limitinin belirlenmesi genellikle bilime ve riske dayanır ve ambalaj bileşimini ve montajını, ürün içeriğini ve ürünün kullanım ömrü boyunca maruz kalabileceği çevreyi hesaba katmalıdır. Bazı araştırmalar, yaklaşık {{0}},1 μm çapında gözenekli sert ambalajın sıvı sızıntısı riskinin çok az olduğunu, yaklaşık 0,3 μm çapındaki gözeneklerin ise mikrobiyal saldırı riski taşıdığını göstermiştir. . Üst boşluk bakımını gerektirmeyen sert ambalajlar için, çapı 0.1 ile 0,3 μm arasında olan gözeneklere karşılık gelen, izin verilen maksimum 6 × 10-6 mbar-L/s sızıntı sınırı kullanılabilir. . Bu muhafazakar maksimum izin verilen sızıntı sınırını seçmek, mikrobiyal izinsiz giriş veya sıvı sızıntısı riskinin daha düşük olmasını sağlar ve güvenlik açığının boyutunu karakterize etmek için ek mikrobiyal veya sıvı izinsiz giriş sorgulama çalışmaları gerçekleştirilmeyebilir.Daha fazla ürün teknolojisi araştırmasıGBPI Test Cihazları.

V. REFERANSLAR
1. Devlet İlaç İdaresi İlaç İnceleme Merkezi. Jenerik Kimyasal Enjektablların Kalitesinin ve Etkinliğinin Tutarlı Değerlendirmesi için Teknik Gereklilikler (No. 2, 2020)
2. İlaçta İyi Üretim Uygulaması (2010'da revize edilmiştir) (Sağlık Bakanlığı 79 No'lu Kararnameyi)
3. "Steril İlaçlar için İlaç GMP Kılavuzu" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Farmasötik Üretim Validasyon Kılavuzu, Kimya Endüstrisi Yayınları, 2003.
5. USP<1207>Paket bütünlüğü değerlendirme-steril ürünler.
6. USP<1207.1>Ürün yaşam döngüsü test yöntemi seçiminde ve doğrulamasında paket bütünlüğü testi. 7.
7. USP<1207.2>Paket Bütünlüğü Sızıntı Testi Teknolojileri. 8.
8. USP<1207.3>Paket Mühür Kalite Test Teknolojileri. 9.
PDA Farmasötik Bilim ve Teknoloji Dergisi,
Teknik Rapor No. 27. farmasötik ambalaj bütünlüğü. 1998. 10.
FDA. Sanayi Rehberi: Konteyner ve Kapatma Sistemi
Steril Ürünler için Stabilite Protokolünün Bir Bileşeni Olarak Sterilite Testi Yerine Bütünlük Testi.
FDA. Sanayi Rehberi: Steril Ürünler için Stabilite Protokolünün Bir Bileşeni Olarak Sterilite Testi Yerine Kap ve Kapatma Sistemi Bütünlük Testi. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Revizyon süreci için uyaranlar. Farmakope Forumu. 2014, 40(5). 12.
FDA. Sanayi Rehberi - İnsan İlaçları ve Biyolojik Ürünlerin Paketlenmesi için Konteyner Kapatma Sistemleri (Kimya, İmalat ve Kontrol Belgeleri). 1999.